Ustequinumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave / Ustequinumab for the treatment of patients with moderate to severe Crohn's disease

INTRODUÇÃO: A DC é uma doença inflamatória intestinal resultante da ativação imune inadequada da mucosa, caracterizada por períodos de manifestações agudas e remissões, o que torna o tratamento desta condição complexo. De forma geral, o tratamento inclui a fase de indução e em seguida uma fase de manutenção. Nos casos considerados moderados a graves, em ambas as fases, corticosteroides, azatioprina e metotrexato podem ser utilizados, a depender da resposta de cada paciente. No entanto, nos casos em que há contraindicação, falha ou intolerância ao tratamento, os anti-TNF e o UST (antiinterleucina 12/23) são os biológicos de escolha. PERGUNTA: O UST é uma alternativa segura e eficaz para pacientes com DC ativa moderada a grave (1) com indicação de terapia biológica e com contraindicação aos anti-TNF e (2) com indicação de terapia biológica e com falha ou intolerância aos anti-TNF? O demandante externo elaborou a seguinte pergunta de pesquisa: Stelara®(UST) é eficaz e seguro no tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada-grave, após falha ou contraindicados ao tratamento com terapias anti-TNF, em comparação com placebo + tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram incluídos 13 estudos, sendo seis Revisões Sistmáticas com meta-análise e sete Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs). Dentre os efeitos desejáveis, o UST demonstrou sup

Vedolizumabe no tratamento de pacientes com Doença de Crohn ativa moderada-grave / Vedolizumab in the treatment of patients with moderately-severely active Crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença inflamatória do sistema digestivo. No SUS o tratamento convencional é baseado em corticoides e imunossupressores, no entanto alguns necessitam de terapia biológica e atualmente as opções disponíveis são as drogas anti-TNFs. No entanto, alguns pacientes não podem, não toleram ou falham ao tratamento deste grupo de biológicos anti-TNFs e retornam a terapia convencional de baixo nível de eficácia. PERGUNTA DE PESQUISA: Vedolizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com doença de Crohn ativa moderada grave que falharam/contraindicado ao uso de anti-TNF, quando comparado ao tratamento convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Há dois ensaios clínicos randomizados, de alta qualidade metodológica, que foram sintetizados em uma revisão sistemática com metanálise. Os resultados mostraram que para o subgrupo de pacientes que não responderam ao uso de anti-TNFs, o vedolizumabe não demonstrou superioridadeem relação ao placebo para o desfecho de remissão clínica, RR 1,44 [IC95% 0,87 a 2,40] na semana 6, mas foi superior ao placebo para o desfecho intermediário resposta clínica, RR 1,51 [IC95% 1,12 a 2,02). Em relação a segurança, o resultado foi similar quando comparado ao uso de placebo, no curto período de seguimento, RR 1,08 [IC95% 0,65 a 1,80], e em sua fase open-label mostraram um perfil aceitável quando os pacientes foram expostos por até 52 semanas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: : Foi realizado um estudo de custo-utilidade obtendo o valor da RCEI de R$362.776,00 por QALY. O modelo econômico foi composto por duas partes. A parte inicial foi composta por uma árvore de decisão, com 6 semanas de seguimento, e a partir dos estados de saúde alcançados no modelo, uma segunda parte composta por um modelo de Markov, com ciclos de 8 semanas foi iniciado, e seguiu com horizonte de tempo lifetime. O modelo assumiu eficácia superior do vedolizumabe na transição entre todos os estados de saúde, e este pressuposto coloca forte viés sobre o resultado obtido no modelo. Além disso, esta eficácia assumida e colocada sobre os ciclos curtos e frequentes a cada 8 semanas ao longo de todo o ciclo de vida, pode subestimar o custo incremental obtido. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa da população elegível para uso da tecnologia em análise foi de 1.864 indivíduos, gerada com base em abordagem metodológica mista, demanda aferida no SUS e dados de estudos epidemiológicos. No cenário base, com difusão de 40% no primeiro ano, o impacto orçamentário incremental é de R$ 23.961.211,00 e com a difusão chegando em 80% no quinto ano, o impacto orçamentário incremental acumulado em 5 anos foi de R$ 189.900.000,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias para compor o esquema terapêutico da doença de Crohn moderada a grave, com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: : As evidências obtidas de dois ensaios clínicos randomizados, demostraram que o vedolizumabe não adicionou benefício na fase de indução, 6 semanas, e na avaliação da semana 10 para remissão da doença quando comparado ao uso de placebo. Estudos de análise post-hoc destes 2 ensaios clínicos, foram analisados conjuntamente formando uma coorte de pacientes respondedores ao vedolizumabe e foram acompanhados por 52 semanas. Neste período pode-se observar a manutenção da remissão e da resposta clínica. Embora, a coorte apresentar manutenção do estado de remissão clínica e de resposta ao longo das 52 semanas, os resultados de eficácia em relação aos pacientes que não respondem aos anti-TNFs, devem ser interpretados com cautela, pois neste período não houve grupo controle. Entretanto, nesta fase open-label da coorte dos ensaios clínicos, pode-se monitorar os efeitos adversos nos pacientes submetidos ao uso do vedolizumabe por períodos mais longos, e foram considerados aceitáveis. A avaliação econômica, com impacto orçamentário de quase R$ 190.000.000,00 e uma RCEI maior que R$ 360.000,00 por QALY pode se considerado alto, ainda que, parecem estar subestimados, dado as limitações apresentadas do estudo de custo-utilidade. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 108ª Reunião Ordinária, no dia 04 de maio de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do vedolizumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn moderada a grave, que falharam ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, no SUS. Os membros da Conitec consideraram que as evidências não mostram benefício claro, na avaliação econômica há problemas no uso dos pressupostos utilizados e que mesmo potencialmente subestimada, o valor da razão de custo-utilidade incremental é elevado e o impacto orçamentário incremental é expressivo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 296 contribuições de opiniões sobre a recomendação preliminar da Conitec, sendo que 1 concordou (equivocadamente), 0 não concordou e não discordou e 295 discordaram. Contudo, somente 251 contribuições foram avaliadas por descreverem os motivos de sua opinião. Os assuntos abordados pelos participantes foram: redução da inflamação e sintomas; qualidade de vida; mais opções de tratamento; diminuição de internação. Após apreciação das contribuições recebidas, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 110ª Reunião Ordinária, no dia 06 de julho de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do vedolizumabe para o tratamento de pacientes com Doença de Crohn ativa moderada-grave que falharam ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 750/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o vedolizumabe para o tratamento de pacientes com doença de Crohn moderada a grave, que apresentaram falha primária ou são contraindicados ao uso de anti-TNF, conforme a Portaria nº 100, publicada no Diário Oficial da União nº 173, seção 1, página 128, em 12 de setembro de 2022.

Eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-Alfa / Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn's disease and failure of conventional systemic treatment and TNF-alpha inhibitors

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad intestinal, inflamatoria, crónica e infrecuente; asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Se estima que la tasa de incidencia es de 3.1 a 20.2 casos por 100,000 personas-año en los Estados Unidos. El tratamiento está dirigido a controlar los síntomas de la EC. La elección de la terapia varía según la ubicación anatómica y la gravedad de la enfermedad. Los fármacos de la terapia sistémica convencional (5-aminosalicilatos, glucocorticoides o inmunomoduladores) se utilizan en los casos leves. En la enfermedad moderada a severa se recomienda el uso de agentes biológicos como inhibidores del TNF-alfa; los cuales se utilizan en monoterapia o en combinación con un agente inmunomodulador. En EsSalud, los pacientes con EC moderada a severa disponen de la terapia sistémica convencional e inhibidores del TNF-alfa (infliximab y adalimumab). Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos, por lo que reciben solo la mejor terapia de soporte. Esta incluye medicamentos de la terapia convencional, especialmente glucocorticoides. De este modo, los especialistas de la institución señalan que ustekinumab, un anticuerpo anti IL-12 e IL-23, podría ser una alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la American Journal of Gastroenterology (ACG), la Canadian Association of Gastroenterology (CAG), y la British Society of Gastroenterology (BSG). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de ustekinumab como tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: La EC es una enfermedad poco frecuente, por lo tanto, el número de pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa (población de interés para el presente dictamen) sería aún menor. - En el presente dictamen se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. Se identificaron tres GPC desarrolladas por la ACG, la CAG y la BSG; tres ETS desarrolladas por el NICE, el SMC y la CADTH; y un ECA (UNITI-1) presentado en la publicación de Feagan et al. y los resultados de la calidad de vida presentados en la publicación de Sands et al. Las tres GPC recomendaron el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción y mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa que fallaron a la terapia convencional o inhibidores del TNF-alfa. Sus recomendaciones se sustentaron en tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI. No obstante, solo UNITI-1 (fase de inducción) proporciona evidencia específica para la población de interés del presente dictamen. Las tres ETS optaron por recomendar ustekinumab para los pacientes con EC que presentaron falla, recaída o intolerancia a la terapia convencional o a inhibidores del TNF-alfa. Basados en los tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI, concluyeron que ustekinumab ofrecía un beneficio en la remisión clínica y tenía un perfil de seguridad adecuado; pero, las decisiones finales se dieron en función de los acuerdos de reducción de costos. El ECA UNITI-1, que incluyó a la población de interés del presente dictamen, solo evaluó la fase de inducción con ustekinumab. Se encontró una mayor tasa de remisión clínica (CDAI < 150 puntos) y un perfil de seguridad similar al placebo. Una publicación posterior de UNITI-1 mostró los resultados a favor de ustekinumab en el UNITI-1 sobre la calidad de vida para los puntajes del IBDQ y SF-36 para el componente mental (ambos puntajes definidos como mejoría clínica) representan un posible beneficio adicional; dado que no se han establecido que estos puntos de corte permitan determinar con certeza el beneficio clínico para estos pacientes. En EsSalud, la población de interés no cuenta con alguna alternativa de tratamiento para el control de la enfermedad (vacío terapéutico), por lo tanto, solo recibirían la mejor terapia de soporte (p. ej. con glucocorticoides), que pone en riesgo la seguridad de los pacientes por la elevada incidencia de EA. Asimismo, en caso de optar por la resección quirúrgica como tratamiento paliativo o de emergencia se incrementaría la morbilidad y pondría en riesgo la seguridad de los pacientes. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción para los pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la escasez de evidencia sobre la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en la fase de mantenimiento, el IETSI no aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa.

Ustekinumab en enfermedad de crohn / Ustekinumab in Crohn's disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad de Crohn (EC), al igual que la colitis ulcerosa (CU), es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII), de curso crónico, que afecta principalmente al colon y al intestino delgado.La EC se caracteriza por episodios recurrentes y remisiones, manifestándose con diarrea, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal y pérdida de peso, dependiendo de la gravedad y de la localización. Al exámen pueden encontrarse signos de deshidratación, desnutrición, anemia y malabsorción, como también la presencia de masas abdominales y, hasta en un tercio de los pacientes, compromiso perianal. También puede tener Manifestaciones extraintestinales como las reumatológicas, dermatológicas, oftalmológicas, colangitis esclerosante primaria, tromboembolismo venoso. Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son la anemia, trombocitosis, ipoalbuminemia y elevación de la proteína C-reactiva. Los biomarcadores fecales como la calprotectina se correlacionan con actividad inflamatoria por neut

Ustekinumab en enfermedad de Crohn / Ustekinumab in Crohn's disease

CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal que generalmente se presenta con dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso, afectando la calidad de vida de los pacientes que la padecen. El inicio de esta enfermedad es más frecuente entre los 15 y 30 años de edad, con un segundo pico de incidencia entre los 55 y 65 años. La frecuencia es similar en ambos géneros. Las mayores tasas de prevalencia e incidencia se encuentran en Europa Occidental y Estados Unidos, con una prevalencia estimada de 2,6 a 199 casos por 100.000 personas en este último. TECNOLOGÍA: El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la actividad biológica y proinflamatoria de la interleukina (IL) 12 y la IL 23, las cuales están involucradas en la fisiopatogenia de la enfermedad de Crohn. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de ustekinumab para enfermedad de Crohn moderada-severa. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, cinco RS, un estudio observacional, cuatro GPC, una evaluación económica, y dieciseis informes de políticas de cobertura de ustekinumab en enfermedad de Crohn moderada-severa. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia que compare en forma directa ustekinumab con otros agentes biológicos en enfermedad de Crohn moderada-severa. Evidencia de alta calidad muestra que ustekinumab, en pacientes con enfermedad de Crohn moderada-severa con falta de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional y/o a tratamiento con agentes biológicos anti-TNF, es superior al placebo más terapia habitual en alcanzar la remisión al año de tratamiento, medido esto a través de una escala validada de actividad de la enfermedad. Los estudios de extensión, muestran que la eficacia y seguridad se mantienen a lo largo del tiempo, a tres años de seguimiento. Evidencia de baja calidad, proveniente de comparaciones indirectas, sugiere que ustekinumab sería similar a otros agentes biológicos en el tratamiento de estos pacientes. Las guías de práctica clínica consideran al ustekinumab como una de las opciones terapéuticas en pacientes con falla al tratamiento convencional o a agentes biológicos anti-TNF. Los financiadores de salud públicos y privados de Estados Unidos y Europa relevados, cubren este y otros fármacos biológicos para esta indicación, aunque sin recomendar uno sobre el otro. La mayoría de las políticas de cobertura de América Latina relevadas, no mencionan o no cubren al ustekinumab en enfermedad de Crohn. Algunas guías y políticas de cobertura mencionan que la elección del tratamiento debe ser individualizada para cada paciente, y que en caso de que más de una opción sea adecuada deben contemplarse los costos en la elección. No se encontraron estudios económicos locales acerca de la costo-efectividad de esta tecnología en las indicaciones evaluadas.

Vedolizumabe (Entyvio®) para doença de crohn / Vedolizumab (Entyvio®) for crohn's disease

INTRODUÇÃO: A doença de Crohn é uma doença crônica e sem cura, que se apresenta ao longo da vida como crises agudas (com diarreia, dor abdominal, febre, perda de peso e sangramento retal) e períodos de remissão (ausência de sintomas). O tratamento no SUS é feito com corticosteroides, imunossupressores (azatioprina e metotrexato) e anti-TNF (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol). TECNOLOGIA: Vedolizumabe (Entyvio®). PERGUNTA: Em pacientes adultos com DC moderada a grave que apresentaram resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional (corticosteroides e imunossupressores) ou a um anti-TNF, o uso de vedolizumabe (Entyvio®) proporciona maior indução e manutenção de remissão, com cicatrização da mucosa, e menor frequência de óbitos, eventos adversos graves e infecções graves, quando comparado aos anti-TNF disponíveis no SUS (infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram localizados estudos de comparação direta entre vedolizumabe e anti-TNF que avaliassem os desfechos de interesse. A eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com DC é proveniente de ensaios clínicos randomizados de comparação com placebo, GEMINI 2 e GEMINI 3 (evidência com qualidade moderada por se tratar de evidência indireta) e meta-análise indireta. Vedolizumabe apresenta superioridade comparado ao placebo no desfecho de indução de remissão em 6 e 10 semanas (RR 1,77 IC 95% 1,21 a 2,59 e RR 2,2 IC 95% 1,4 a 3,3, respectivamente). A manutenção da remissão também foi maior em pacientes que receberam vedolizumabe a cada 8 semanas, por 52 semanas, comparado a placebo (RR 1,8 IC 95% 1,2 a 2,6). Não foram identificados estudos comparativos para o desfecho de cicatrização da mucosa. O perfil de segurança do vedolizumabe (óbitos, eventos adversos graves e infecções graves) não apresentou diferença estatística quando comparado ao placebo ou, de forma indireta, aos anti-TNF. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A empresa fabricante do vedolizumabe apresentou uma análise de custominimização assumindo que os biológicos têm eficácia semelhante. A incorporação do vedolizumabe ao SUS, considerando o custo do fármaco proposto pela empresa e com desoneração de impostos, equivaleria ao custo do tratamento com infliximabe, mas resultaria em um incremento no primeiro ano de tratamento de R$ R$12.301,34 e R$ 13.508,88 em comparação com adalimumabe e certolizumabe pegol, respectivamente. No entanto, se considerarmos o valor do medicamento com carga tributária total (R$4.754,11), o custo no primeiro ano de tratamento seria de R$38.033, muito acima dos custos de tratamento com os biológicos disponíveis no SUS. O custo incremental comparado com o infliximabe, neste caso, seria de R$10.934,00. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário não apresentou custos adicionais com o preço proposto do vedolizumabe sem impostos e com uma baixa emigração de infliximabe para vedolizumabe. Entretanto, se considerarmos o custo do vedolizumabe com impostos, o impacto orçamentário incremental seria superior a R$ 122 milhões em cinco anos. Este valor seria ainda maior caso fossem consideradas as falhas terapêuticas dos anti-TNF e migração para vedolizumabe a partir do adalimumabe e certolizumabe pegol. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas seis tecnologias com registro potencial para a mesma indicação, incluindo mecanismos de ação diferentes e formulação oral. CONSIDERAÇÕES: Em consulta prévia à associação de pacientes com DC e à sociedade médica relacionada, foram identificadas necessidades em saúde ainda não atendidas pelo atual PCDT da DC, caracterizada pelos pacientes que não respondem, que perdem a resposta ou apresentam intolerância aos medicamentos anti-TNF. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC, em 14/03/2019, considerou que o PCDT atual da DC já preconiza linhas de tratamento biológico para pacientes falhados a corticosteroides e imunossupressores. Para os pacientes falhados aos anti-TNF, o vedolizumabe não demonstra superioridade, e, portanto, considerou-se que o custo da dose não poderia ser superior a R$ 1.850, e não R$ 3.387 proposto pela empresa. Assim, emitiu-se recomendação preliminar pela não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 86 contribuições técnico-científicas e 256 contribuições de experiência ou opinião, a maioria discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Foram apresentados estudos publicados e opiniões sobre a ausência de opções pós anti-TNF e para pacientes com risco aumentado de infecções e com contraindicação aos anti-TNF. A empresa demandante apresentou nova proposta de preço, de R$ 3.218 por frasco-ampola, e custo no primeiro de tratamento de R$ 25.744. A CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC em 08/05/2019 deliberaram por recomendar a não incorporação no SUS do vedolizumabe (Entyvio®) para Doença de Crohn moderada a grave. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 439/2019. CONFLITOS DE INTERESSES: os elaboradores deste relatório declaram não possuir conflitos de interesses com a matéria em análise. DECISÃO: Não incorporar o vedolizumabe para o tratamento de pacientes adultos com doença de Crohn moderada a grave, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria n° 26, publicada no Diário Oficial da União n° 100, seção 1, página 45, em 27 de maio de 2019.

Adalimumab para el tratamiento de enfermedad de Crohn moderada a severa / Adalimumab for the treatment of moderate to severe Crohn's disease

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Hipólito Unanue y del Hospital Nacional Arzobispo Loayza a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico: La enfermedad de Crohn (EC) se encuentra dentro del espectro de las enfermedades inflamatorias intestinales. Estas enfermedades tienen un gran impacto en la esperanza de vida, la calidad de vida y los costos médicos de los pacientes que la presentan. La EC, se diferencia de la CU porque afecta cualquier zona del aparato digestivo (en parches) provocando sintomatología más severa como pérdida marcada de peso, diarrea, fiebre y dolor abdominal. Además, una de las complicaciones es el desarrollo de fístulas intestinales. Para el tratamiento convencional de enfermedad moderada a severa, se utilizan inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato) y corticoesteroides. Ante la falta de respuesta o contraindicación de los fármacos anteriores, se pueden indicar los llamados fármacos biológicos como los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF-), entre ellos adalimumab (ADA), certolizumab, golimumab e infliximab. b) Tecnología sanitaria: Adalimumab es un anticuerpo monoclonal anti-TNF- completamente humano que es indicado como agente de inducción y también para el mantenimiento de la remisión clínica en pacientes adultos con EC moderada a severa, así como para diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Se une al TNF-alpha y bloquea su interacción con los receptores TNF de la superficie celular p55 y p75; de esta forma modula la función biológica de respuesta inflamatoria y disminuye la inflamación. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y documentos relacionados a la toma de decisiones sobre el uso de adalimumab en el tratamiento de enfermedad de Crohn moderada a severa. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Se seleccionaron estudios comparativos que contestaran la pregunta de investigación. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones de gastroenterología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron tres RS, cuatro GPC y tres ETS; no se identificaron evaluaciones económicas (EE) locales. A continuación se presentan los resultados según la edad de la población (adulta o pediátrica). CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a adalimumab en EC es abundante y de moderada calidad metodológica. Los estudios disponibles evidencian la eficacia y seguridad superior de adalimumab comparada con placebo. Sin embargo, no existen estudios que los comparen con otros medicamentos. Tanto las evaluaciones de tecnología sanitaria como las guías de práctica clínica incluidas consideran a los fármacos anti-TNF-alpha como el tratamiento de elección en EC moderada a severa con contraindicación o resistente a la terapia convencional (incluidos los tratamientos con inmunosupresores y/o corticoesteroides). Sin embargo, ninguno de estos documentos recomienda preferentemente adalimumab ni otro anti-TNF-alpha.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: enfermedad de crohn / Scientific evaluation report on available evidence: crohn's disease

INTRODUCCIÓN: La Enfermedad de Crohn forma parte del grupo de enfermedades denominadas enfermedades inflamatorias intestinales, que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo y tiende a tener un compromiso segmentario. Las áreas que comprometen con mayor frecuencia son el íleon terminal y el ciego. Se definen como áreas comprometidos aquellas que presentan úlceras. Esta enfermedad se caracteriza por episodios de actividad y remisión de la inflamación, de curso progresivo que puede avanzar a la estenosis o formación de fístulas. En el hemisferio occidental, se estima que la incidencia de Enfermedad de Crohn es de 6 a 15 casos por 100.000 habitantes, mientras que la prevalencia es de 50 a 200 casos por 100.000 habitantes. Estudios pilotos en nuestro país indican que la incidencia de este problema de salud sería de 1,7 por 100.000 habitantes y una prevalencia de 30 por 100.000 habitantes. Este informe evalúa certolizumab pegol y ustekinumab para pacientes adultos con la enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos infliximab y adalimumab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes con Enfermedad de Crohn Grave Refractaria a Tratamiento Habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Certolizumab pegol: Es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante contra el factor de necrosis tumoral α (TNFα) expresado en Escherichia coli y conjugado con polietilenglicol (PEG). Ustekinumab: Es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 totalmente humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Certolizumab pegol: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de certolizumab pegol en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de certolizumab es probablemente menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, y podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre certolizumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. Ustekinumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de ustekinumab en comparación con mejor terapia disponible ya cubierta (infliximab o adalimumab) en personas con enfermedad de Crohn grave, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de ustekinumab podría ser menos efectivo en lograr remisión clínica que infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja; y también podría no existir diferencia en el riesgo de efectos adversos, o ser de escasa cuantía, entre ustekinumab e infliximab o adalimumab, pero la certeza de la evidencia es baja. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: El objetivo de los tratamientos farmacológicos es reducir los síntomas, mejorar y mantener la calidad de vida y al mismo tiempo minimizar la toxicidad relacionada con el uso de los medicamentos, tanto en el corto como en el largo plazo. El tratamiento de primera línea implica la entrega de glucocorticoides, 5-aminosaliciliato, antibióticos e inmuno-supresores. En cuanto a la segunda línea, que son los tratamientos evaluados en este informe, corresponde a medicamentos biológicos denominados anticuerpos monoclonales quiméricos, dirigidos contra el factor de necrosis tumoral alfa (Anti-TNF). Entre los medicamentos Anti-TNF para Enfermedad de Crohn se encuentra infliximab, adalimumab, natalizumab, vedolizumab y golimumab, además, de los evaluados en este informe certolizumab pegol y ustekinumab. Cabe mencionar que infliximab y adalimumab se encuentran cubiertos por Ley N° 20.850. Pacientes que presenten fístulas con complicaciones requerirán de cirugía. En efecto, se recomienda cirugía electiva en Enfermedad de Crohn sólo para el manejo de complicaciones. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se identificaron múltiples revisiones sistemáticas evaluando la intervención de interés, sin embargo, ninguna de ellas identificó ensayos que abordan la comparación pertinente a este informe. Tampoco se identificaron ensayos relevantes en la búsqueda adicional, por lo tanto, se llevó a cabo una estimación del efecto mediante evidencia indirecta, a partir de la mejor revisión sistemática disponible con metaanálisis en red. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Vedolizumabe para o tratamento da Doença de Crohn / Vedolizumab for the treatment of Crohn's Disease

TECNOLOGIA: Entyvio® (Vedolizumabe). INDICAÇÃO NA BULA: Tratamento de pacientes adultos com Doença de Crohn moderada a grave na fase ativa que apresentaram uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes ao tratamento convencional ou a um antagonista de fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFα). PERGUNTA: Eficácia e segurança do vedolizumabe em pacientes com Doença de Crohn. EVIDÊNCIAS: Vedolizumabe foi melhor do que o placebo na população geral e no subgrupo de pacientes virgens de tratamento para os desfechos resposta clínica e remissão. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas para a remissão no subgrupo de pacientes com falha terapêutica ao anti-TNFα. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre vedolizumabe e certolizumabe pegol para os desfechos resposta clínica e remissão quando avaliado a população geral e o subgrupo de pacientes virgens de tratamento ao anti-TNFα. Em relação à redução da cirurgia em pacientes com Doença de Crohn, não houve diferenças estatisticamente significantes entre vedolizumabe em comparação com placebo, adalimumabe, infliximabe e azatioprina. Não houve diferenças estatisticamente significantes para o perfil de segurança para vedolizumabe em comparação com placebo e certolizumabe. CONCLUSÕES: Estudos de comparação direta que avaliem o uso de vedolizumabe em comparação com outros tratamentos para Doença de Crohn são necessários. Conclusões robustas podem ser limitadas devido à escassez de ensaios clínicos randomizados com vedolizumabe.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de adalimumab para el tratamiento de enfermedad de Crohn severa en pacientes con falla al tratamiento con infliximab / Efficacy and safety of the use of adalimumab for the treatment of severe Crohn's disease in patients with treatment failure with infliximab

La Enfermedad de Crohn es una Enfermedad Intestinal Inflamatoria (EII) caraceterizada por una inflamación crónica de cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque afecta con mayor frecuencia al intestino delgado y el colon. En el Peru la Enfermedad de Crohn es poco común. Sin embargo, es una enfermedad asociada a una alta mortibilidad y mortalidad. El tratamiento de la Enfermedad de Crohn está dirigido a controlar los sintomas y mantener la remisión. Los fármacos utilizados para el control de los sintomas pertenecen a cuatro grandes grupos; glucocorticosteriodes, 5-aminosalicitados (5-ASA; mesalazine, olsalazine, balsalazide), inmunosupresores (azatioprina y mercaptopurina), y biológicos (anti-TNF). El uso de anti-TNFs como adalimumab e infliximab han demonstrado ser eficases en el tratamiento de Enfermeda de Crhhn Severa, tanto para inducir remisión en pacientes en quienes han fallado las terapias convencionales previamente mencionadas, como para mantener la remisión. Su uso ha sido recomendado en monoterapia o en terapia dual con tiopurinas cuando el paciente presenta sintomas a pesar de encontrarse en tratamiento con otros agentes. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba ele uso de adalimumab para el manejo de los pacientes con diagnostico de Enfermedad de Crohn moderada o severa con falla al tratamiento con infliximab. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años.Dados que la evidencia que respalda el uso de adalimumaben la Enfermedad de Crohn es aún limitada, se actualizará la evaluación de tecnología sanitaria tanto con nueva evidencia cientifica publicada, como con los datos clínicos de los pacientes que hayan recibido este tratamiento bajo lo establecido en el presente dictamen preliminar para determinar el impacto de su uso en los desenlaces clínicos de interés. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento para efectos de un nuevo dictamen al terminar la vigencia del presente dictamen preliminar.

Mesalazina enema e supositório para tratamento da Doença de Crohn / Mesalazine enema and suppository for treatment of Crohn's Disease

A DOENÇA: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer porção do tubo digestivo, da boca ao ânus. Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante.Os segmentos do tubo digestivo mais acometidos são íleo, cólon e região perianal. A DC não é curável clínica ou cirurgicamente e sua história natural é marcada por agudizações e remissões. TRATAMENTO: O tratamento da DC é definido segundo a localização da doença, o grau de atividade e as complicações. As opções são individualizadas de acordo com a gravidade, a resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. O tratamento medicamentoso envolve o uso de anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, antibióticos, imunomoduladores, e anticorpos monoclonais anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF). Os primeiros incluem corticosteroides e aminossalicilatos (sulfassalazina e mesalazina). JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: Aminossalicilatos e antibióticos não têm ação uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto corticosteroides, imunomoduladores e terapias anti-TNF parecem ter uma ação mais constante em todos os segmentos gastrointestinais. Os aminossalicilatos não atingem concentração terapêutica no esôfago e no estômago, pois são formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais distais no trato digestivo. Pacientes com doença ileal devem ser tratados com corticosteroide (qualquer representante e via de acordo com a situação clínica), uma vez que a mesalazina, o aminossalicilato que atinge níveis terapêuticos nesta região, tem efeito muito modesto quando comparado ao placebo. Desta forma, aminossalicilatos são indicados apenas no tratamento de doença colônica e ileocolônica. DELIBERAÇÃO FINAL: A CONITEC, na presença dos membros, na reunião do plenário do dia 02/07/2015 deliberou por unanimidade recomendar a exclusão da mesalazina nas apresentações enema e supositório para o tratamento da doença de Crohn conforme Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas estabelecidos pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 129/2015. DECISÃO: PORTARIA Nº 36, de 24 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de excluir a mesalazina nas apresentações enema e supositório para o tratamento da doença de Crohn no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Ciclosporina oral para tratamento da Doença de Crohn / Ciclosporina oral para tratamento da Doença de Crohn

A DOENÇA: A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida, caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer porção do tubo digestivo, da boca ao ânus. Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos do tubo digestivo mais acometidos são íleo, cólon e região perianal. A DC não é curável clínica ou cirurgicamente, e sua história natural é marcada por agudizações e remissões. TRATAMENTO: O tratamento clínico dessa doença é feita com aminossalicilatos, corticosteroides, antibióticos e imunossupressores e objetiva a indução da remissão clínica, melhora da qualidade de vida e, após, manutenção da remissão. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Apesar de não existirem estudos controlados, alguns autores indicam ciclosporina devido à gravidade do quadro clínico, e revisão sistemática da Cochrane sobre o uso de ciclosporina oral para indução de remissão em DC concluiu por falta de evidências consistentes de benefício clínico relevante. Em apenas um dos quatro estudos incluídos na revisão foi observado benefício estatisticamente significativo com a dose média de 7,6 mg/Kg/dia. Este estudo, entretanto, teve limitações importantes, como um pequeno número de participantes, e o uso de escala de avaliação clínica não validada. Nos outros três estudos, com doses até 5 mg/Kg/dia, em esquema de uso isolado ou com corticosteroide, não foi observada superioridade em termos de melhora clínica ou obtenção de remissão comparativamente com o placebo. Efeitos adversos, entre os quais nefrotoxicidade, foram mais comuns com a ciclosporina do que com o placebo em todos os estudos. Os autores concluem que a ciclosporina oral não tem seu uso justificado no tratamento de indução ou de manutenção da Doença de Crohn. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Com a exclusão da ciclosporina oral no âmbito do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de Crohn, vale ressaltar que a apresentação em cápsulas deve continuar compatível com os demais códigos da CID constantes do Componente Especializado da Assistência Terapêutica - CEAF/DAF, inclusive aqueles da Retocolite Ulcerativa. DELIBERAÇÃO FINAL: A CONITEC, na presença dos membros, na reunião do plenário do dia 02/07/2015 deliberou por unanimidade recomendar a exclusão da ciclosporina na apresentação oral para o tratamento da doença de Crohn conforme Protocolo Clinico e Diretrizes Terapêuticas estabelecidos pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 128/2015. DECISÃO: PORTARIA Nº 38, de 24 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de excluir a ciclosporina na apresentação oral para o tratamento da doença de Crohn no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Certolizumabe pegol para o tratamento da Doença de Crohn / Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's Disease

A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória crônica intestinal de origem não conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural. Pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, da boca até o ânus, e freqüentemente provoca fibrose e sintomas obstrutivos. Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos mais freqüentemente acometidos são o íleo, o cólon e a região perianal. Acredita-se que a doença seja resultado de um desequilíbrio entre mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios. Devido à multiplicidade de apresentações e semelhança com outras patologias, seu diagnóstico é difícil. É feito pela análise conjunta de dados endoscópicos, histológicos e radiológicos, mostrando acometimento focal, assimétrico, transmural ou granulomatoso. A seqüência dos procedimentos diagnósticos é estabelecida pela apresentação clínica. Nos exames radiológicos os achados mais característicos são o acometimento do intestino delgado e a demonstração de fístulas. A endoscopia mostra tipicamente lesões ulceradas, entremeadas de áreas com mucosa normal, acometimento focal, assimétrico e descontínuo, podendo também ser útil para a coleta de material para análise histopatológica. A análise histológica pode indicar acometimento transmural (quando da análise de ressecções cirúrgicas), padrão segmentar e presença de granulomas não caseosos, que, apesar de serem considerados patognomônicos, estão presente em menos de 50% dos casos em amostras cirúrgicas. Os principais sintomas da DC são dores abdominais, diarréia de urgência, lesões anais, sangramento retal, febre, formação de fístulas (pequenas passagens que conectam o intestino com outros órgãos ou com a pele), fadiga, perda de peso e sintomas obstrutivos intestinais. A história natural da doença é marcada por recorrências agudas com períodos de remissão entre elas. A TECNOLOGIA: O Certolizumabe pegol é um fragmento Fab' de um anticorpo humanizado recombinante inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF α) expresso na Escherichia coli e conjugado com polietilenoglicol (PEG). A peguilação melhora o perfil farmacocinético e prolonga a meia-vida, permitindo uma dose subcutânea a cada quatro semanas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca foi refeita utilizando outras estratégias de busca nas bases de dados Medline (via Pubmed), Cochrane Library e CRD. Os termos utilizados foram "crohn disease", "certolizumab pegol", "certolizumab". Foram encontrados os mesmos estudos citados no processo: três metanálises, uma elaborada pela Colaboração Cochrane e as outras duas tiveram a sua qualidade avaliada por essa. Logo, quanto à estratégia de busca pode-se dizer que esta se apresenta pertinente quanto à adequação das bases de dados, dos desfechos selecionados, dos critérios de inclusão e exclusão, da qualidade metodológica e relevância dos estudos incluídos. Com relação a conflitos de interesse um destes três estudos (Peyrin-Biroulet et al)8 cita o apoio à pesquisa do Centocor, Laboratórios Abbott, UCB Pharma , Immunex e Serono Internacional, bem como a consultoria de parte dos autores para estas empresas e outras como a Schering-Plough. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 1ª reunião extraordinária do plenário do dia 04/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de não recomendar a incorporação do medicamento Certolizumabe Pegol para o tratamento da Doença de Crohn. DECISÃO: PORTARIA SCTIE/MS Nº 27, de 13 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento Certolizumabe pegol para o tratamento da Doença de Crohn no Sistema Único de Saúde (SUS).